Le LSD a été synthétisé pour la première fois par le chimiste suisse Albert Hofmann en 1938 à partir d'acide lysergique en utilisant un champignon de grain dans le but de développer un nouvel analeptique. Hofmann a découvert ses effets notoires après avoir involontairement absorbé une quantité relativement importante à travers sa peau. Par la suite, le LSD a suscité un intérêt exceptionnel pour la psychiatrie dans les années 1950 et au début des années 1960, Sandoz le distribuant aux chercheurs dans le but de trouver une utilisation commercialisable.
La psychothérapie assistée par le LSD a été pratiquée dans les années 1950 et 1960 par des psychiatres avec des résultats prometteurs dans le traitement de conditions telles que l'alcoolisme. Le LSD et d'autres psychédéliques sont devenus synonymes du mouvement de contre-culture qui a conduit le LSD à être considéré comme une menace pour l'administration américaine, et sa désignation ultérieure comme substance de l'annexe I en 1968.
